TB-500 es uno de esos temas donde los detalles importan más que los titulares. Esta página reúne los antecedentes, los mecanismos y los puntos prácticos que más se consultan.
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2015; 142(13):1621-1630. Schad, C., Baum, U., Frank, B., Dietzel, U., Mattern, F., Gomes, C., Ponte-Sucre, A., Moll, H., Schurigt, U., Schirmeister, T. Development of a New Antileishmanial Aziridine-2,3-Dicarboxylate-Based Inhibitor with High Selectivity for Parasite Cysteine Proteases. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015; 60:797-805.
Fuentes: es.wikipedia.org
La L-Aspartato 4-descarboxilasa (ASD; EC 4.1.1.12) es una enzima que cataliza la conversión del L-aspartato a L-alanina y CO2. Esta enzima cuenta con una doble actividad, específicamente una actividad liasa y una transaminasa, cuya función principal es quitarle un grupo carboxilo a su sustrato, el L-aspartato, sintetizando de esta manera L-alanina, un aminoácido no polar. Requiere de una coenzima, el piridoxal-5-fosfato (PLP), para poder desempeñar a su vez la función de transaminasa, liberando en este proceso al metabolito oxaloacetato. Ambas actividades se encuentran ligadas con el fin de regenerar al piridoxal-5-fosfato para futuras descarboxilaciones. Esta enzima es regulada por la presencia de α-cetoácidos en la célula y la concentración de acetil-CoA. La L-Aspartato 4-descarboxilasa controla el nivel de L-aspartato en la sangre, interviniendo así en una vía secundaria de producción de L-alanina ligada con las vías metabólicas de gluconeogénesis, ciclo de Cori y ciclo de la urea. Al mismo tiempo, la producción de L-alanina juega un papel importante en la regulación de glucosa en la sangre, y su carencia puede desembocar en las hipoglucemias en pacientes diabéticos y en la Enfermedad de Pompe.
Fuentes: es.wikipedia.org
== Historia == Los estudios de la L-Aspartato 4-descarboxilasa empezaron en la década de los 1950, fue descubierta por Alton Meister, Herbert A. Sober y Sarah V. Tice, que publicaron sus hallazgos en The Journal of Biological Chemistry con el artículo “Enzymatic decarboxylation of aspartic acid to α-alanine” en 1951. En su publicación, resumieron que: 1. Células de Clostridium welchii (cepa SR 12) y preparaciones libres de células obtenidas de este organismo, catalizan la descarboxilación cuantitativa del grupo β-carboxilo del ácido aspártico para producir L-alanina. 2. La descarboxilación del ácido aspártico es acelerado por una baja concentración de α-cetoácidos así como por piridoxal-5-fosfato. 3. Una preparación de enzima libre de células, que se irradió con luz ultravioleta, exhibió baja actividad cuando se añadió fosfato de piridoxamina y piruvato, por separado; por otro lado, se observó un aumento significativo en la actividad enzimática cuando éstos se añadieron juntos o cuando estaba en presencia de fosfato de piridoxal. 4. Estudios cromatográficos con piruvato radiactivo indicaron que las células de C. welchii catalizan la transaminación entre fosfato de piridoxamina y piruvato, produciendo L-alanina y, presumiblemente, fosfato de piridoxal. Después, en la década de 1960, Abraham Novogrodsky, Jonathan S. Nishimura y Alton Meister descubrieron el potencial de esta enzima como transaminasa.
Fuentes: es.wikipedia.org
En el artículo “La transaminación y beta-descarboxilación de aspartato catalizada por la misma fosfato de piridoxal-enzima”, publicado en el mismo Journal, concluyeron que “es notable de esta enzima que el mismo sitio activo participe en dos reacciones, una de ellas hace posible la destrucción -o regeneración- de la coenzima necesaria para la otra; tal fenómeno puede ser un significativo mecanismo de control metabólico. Pudiese ser de interés investigar si otras enzimas derivadas de la vitamina B6 se inactivan por su substrato de esta manera y si la inactivación puede ser inhibida por α-cetoácidos”. En lo que va del siglo XXI, se clonaron y expresaron las L-Aspartato 4-descarboxilasa de Alcaligenes faecalis CCRC 11585 y Pseudomonas ATCC 19121; se identificó, por comparación de secuencias, la lisina del sitio activo; se modeló el dominio de unión del piridoxal-5-fosfato usando la aminotransferasa como templete. En 2009, Hui-Ju Chen, Tzu-Ping Ko, Chia-Yin Lee, Nai-Chen Wang y Andrew H.-Wang publicaron un artículo en Cell Press titulado “Estructura, Ensamblaje, y Mecanismo de una L-aspartato b-descarboxilasa dependiente de PLP.” donde le dedican 13 páginas a un compendio de la investigación que se ha hecho sobre esta enzima, incluida la suya propia. En ésta, denotan que cada enzima (ASDA y ASDP) tiene en su extremo C-terminal una marca en el residuo 6 de His que facilita la eficiente purificación, manteniendo íntegro el dodecámero y su actividad enzimática.
Fuentes: es.wikipedia.org
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La investigación sobre TB-500 se apoya sobre todo en estudios de laboratorio y en modelos animales; los datos clínicos varían según la sustancia. Reflejamos el estado de la literatura.
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